مرتضی میرحسینی در اعتماد نوشت: بعد از شکست در چالدران، از جنگ دست کشید و در لذت‌های زندگی درباری فرو رفت. آن شکست، از نظر نظامی و حتی سیاسی، شکست بسیار بزرگ و جبران‌ناپذیری نبود، اما بر نخستین شاه صفوی - که پیش از آن همیشه پیروز بود - تاثیری عمیق گذاشت.
به قول رویمر «جنگ چالدران برای شاه اسماعیل فقط باخت یک جنگ یا از دست دادن قطعاتی از اراضی نبود. هاله و جوهره شکست‌ناپذیری او در چشم پیروانش محو شد، گو اینکه این شکست چیزی نداشت که بعدا شهرت قدسیت او را به خطر اندازد و قابل ترمیم نباشد. روی هم رفته، شاهان بعدی صفوی هنوز هاله‌ای از قداست داشتند. ولی اعتماد به نفس اسماعیل ضربه‌ای کاری خورد. چگونه می‌توان این واقعیت را تبیین کرد که او در عرض ۱۰ سال باقیمانده از عمر خویش، دیگر توان راه‌اندازی لشکری برای سرکوبی دشمنان داخلی یا خارجی از خود نشان نداد؟
چنین می‌نماید که پس از جنگ چالدران آن پویایی قدیمی و شجاعتی که در آوردگاه چالدران از خود بروز داده بود به تحلیل رفته باشد، گرچه در این مدت فرصت عملیات نظامی فراهم آمد، چه به دلیل شورش بعضی از حکام و چه به سبب حمله خارجیان... او وظایفی از این نوع را در اختیار افسران خویش نهاد. از قرار معلوم خود او نیز در امر دفاع نظامی از تاج و تخت و امپراتوری به نوعی رخوت و انفعال شدید دچار شده بود.
با اینکه اسماعیل سنت انتقال دربار سلطنتی و مرکز فرماندهی را از ایالتی به ایالت دیگر و نیز سنت ییلاق و قشلاق را مراعات می‌کرد، ولی بیشتر ایام خود را در شکار و چوگان و تفنن و میگساری می‌گذراند.» حتی بیشتر اوقات در چگونگی اداره امور کشور هم دخالت نمی‌کرد و تدبیر مسائل و مشکلات را به عهده وزرا و سردارانش گذاشته بود. بهار ۹۰۳ خورشیدی در سفری تفریحی برای شکار به گرجستان رفت. همانجا بیمار و مدتی زمین‌گیر شد.
سپس چنین به نظر می‌رسید که بر بیماری غلبه کرده و حالش رو به بهبودی است. به اردبیل که برگشت، به ظاهر کاملا سالم و تندرست بود. اما در تبریز تب کرد و بعد هم همانجا از دنیا رفت. ویژگی‌های ضد و نقیض بسیار داشت و از عمر کوتاهش که به سی‌وشش سال نرسید، حکایت‌ها و روایت‌های فراوانی، به‌ویژه برای آن‌هایی که با معیار‌های زمان خودشان درباره شخصیت‌های تاریخی داوری - و بعد حکم صادر - می‌کنند، باقی ماند. برخی او را برای بی‌باکی و جنگ‌آوری و دستاورد‌های سیاسی پایدار دورانش ستوده‌اند و برخی دیگر، تعصب مذهبی و قساوت و بی‌بندوباری‌اش را نکوهش کرده‌اند (در روایت‌های تاریخی، برای هر دو دسته، مواد و مصالح کافی وجود دارد).
در دوره‌ای بحرانی، در اردبیل میان آق‌قویونلو‌ها -که اقوام مادری‌اش بودند - متولد شد. در تغییر و تحولات بعدی، پدر و برادر بزرگش را از دست داد، مدتی در گیلان در خفا زندگی کرد و بعد در نوجوانی به عنوان وارث خاندان صفوی، به جمع مدعیان قدرت برگشت. آق‌قویونلو‌ها و متحدان‌شان را در چند جنگ شکست داد و بر بخش‌هایی از شمال ایران مسلط شد. سپس به مواجهه با سایر رقبایش که هر کدام بر گوشه‌ای از سرزمین ایران حکومت می‌کردند، رفت. تقریبا همه مدعیان دیگر را یا از سر راه برداشت یا به اطاعت خود کشید و دولتی قوی به پایتختی تبریز تاسیس کرد. زیر سایه این دولت بود که ایران بعد از مدت‌ها، به قول زرین‌کوب «دوباره به مرحله یک نوع دولت واحد ملی قدم گذاشت.»