راز و رمز و «آنی» را که محمدرضا لطفی در نوازندگی داشت، علاوه بر آموزش و ممارست، باید در شور عاشقانه‌ای جست‌وجو کرد که از دوران کودکی نسبت به موسیقی در او شکل گرفت. خود دراین‌باره توضیح داده است: «موسیقیدان‌ها ندایی در درونشان با آن‌ها صحبت می‌کند، مثل یک وجدان صوتی. باید آن صدا را کشف کنند و آن را در هنرشان پیاده کنند. من در طفولیت کودک آرامی بودم. در دنیای خودم بودم. نه کسی با من کار داشت و نه من با کسی کار داشتم.
به گزارش دنیای اقتصاد، به خاطر دارم پنج سال که داشتم ساعت یک بامداد وقتی که خانواده می‌خوابیدند به حیاط می‌رفتم. نه ترسی از تاریکی داشتم و نه حشرات. آن سکوت و تاریکی برایم جادوی خاصی را به وجود می‌آورد. این حالت روحی موجب می‌شود وقتی که برای اولین بار موسیقی معنوی و عمیق می‌شنوید یک دفعه مانند آدمی که کشف و شهود می‌کند متوجه شوید که با چه پدیده عجیبی رو‌به‌رو شدید که آن‌قدر روی شما اثر گذاشته است؛ برای من موسیقی این‌گونه معنا پیدا کرد. عاشقش شدم. مانند اینکه یک نفر عاشق کسی شود.» و این گونه عاشق موسیقی ایرانی شد و بار‌ها این عشق را محک زد. لطفی در ۲۳سالگی پس از اینکه تمامیِ آموزش‌های ردیف، رِنگ‌ها، ضربی‌ها و… را پشت سر گذاشته بود، موسیقیِ ایرانی را رها کرد تا به سراغ موسیقی کلاسیک غرب برود و در آمریکا ادامه تحصیل بدهد؛ بنابراین برای مدت‌ها تنها به فعالیت در زمینه موسیقی کلاسیک غربی و نوازندگیِ ویولن پرداخت.
خودش نقل می‌کند که پس از مدتی یک روز چشمش به سه‌تارش، که روی دیوار اتاق آویزان بود، افتاد و از رویِ دلتنگی، سه‌تار را برداشته و به نواختن مشغول شده است. وی توضیح می‌دهد: «همین که دوتا ناخن به آن زدم، اشک از چشمانم سرازیر شد. دیدم که موسیقیِ غرب چنین حالتی را هیچ‌وقت به من نمی‌دهد.»
لطفی نه‌تن‌ها این عشق را تا پایان زندگی با خود داشت بلکه دنبال آدم‌های عاشق می‌گشت. او می‌گفت: «در ۱۶سالگی، آن‌قدر عاشق موسیقی بودم که بدون گواهی‌نامه، جیپ برادرم را یواشکی برمی‌داشتم و می‌رفتم خانه اعضای گروه دنبالشان. از خواب بیدارشان می‌کردم با ماشین، می‌آوردمشان سر تمرین، الان هم همین روحیه را دارم، ولی این کار را برای جوانان انجام می‌دهم. حاضرم برای یک جوان ابرقویی بروم طبس و این کار را بکنم، ولی برای آدم‌های معروفی که الان هستند چنین کاری انجام نمی‌دهم، چون منتظرم ببینم اصلا علاقه‌ای به این کار دارند یا نه؟»
لطفی در مصاحبه‌ای با انتقاد از کم‌توجهی جوانان به ریاضت عاشقانه‌ای که او و هم‌نسلانش برای آموختن داشتند، علت رکود موسیقی را در سال‌های اخیر این‌گونه شرح می‌دهد: «من درسی را که می‌گرفتم، می‌رفتم توی یک اتاق دیگر می‌زدم. یا وسط کلاس‌های استاد شهنازی، می‌رفتم همان‌طور ایستاده می‌گفتم استاد اینجا را یادم رفته، باید این‌طوری بزنم؟ بعد از آن، سوار اتوبوس که می‌شدم، همان ملودی را با خودم زمزمه می‌کردم. به خانه هم که می‌رسیدم، سریع می‌رفتم تار را برمی‌داشتم و می‌زدم که یادم نرود و حفظش کنم. خود همین نگرانی که نکند یادم برود، تمرکز زیادی به من می‌داد. الان وقتی شاگرد درس را ضبط می‌کند، بعدش توی راه، دوستش را می‌بیند و می‌روند یک چای و بستنی می‌خورند تا اینکه آخرش ۱۰ شب می‌رسد خانه. فردا هم به چند نفر دیگر زنگ می‌زند و سرش به چیز‌های دیگر گرم می‌شود تا بالاخره روز آخر که می‌خواهد بیاید کلاس، هیچ‌چیز یادش نیست. با عجله درس ضبط‌شده را می‌گذارد و می‌خواهد یاد بگیرد. همان‌قدر که با عجله یاد می‌گیرد، همان‌قدر هم با عجله همه‌چیز از یادش می‌رود. یکی از علت‌هایی که جوانان ما خیلی خلاق و بداهه‌پرداز نشده‌اند، همین وابستگی به نت و حفظ نکردن ملودی‌هاست.»
دوران فعالیت لطفی در ایران با فراز‌و‌فرود‌های بسیاری همراه بود، پس از انقلاب و پشت‌سر گذاشتن شور انقلابی که با سرود‌های حماسی او همراه بود، نوبت به بی‌مهری به این هنر و هنرمندان این عرصه رسید. همین مساله موجب شد سال‌ها در خارج از کشور به سر ببرد. او سال ۱۳۸۵ با خوش‌بینی و شوری دوباره به وطن بازگشت و خود را آماده تدریس و اجرا‌های متعدد کرد. در چنین فضایی بود که برخی مصاحبه‌ها و دیدگاه‌هایش درباره همکاران و دوستان قدیمش که در کشور مانده و سال‌ها چراغ موسیقی ایرانی را روشن نگه داشته بودند، موجب رنجش و واکنش‌های مختلف آن‌ها شد. اما دیری نپایید که بی‌مهری بار دیگر دامن او را هم گرفت. در سال‌های پایانی عمر محمدرضا لطفی، برخی از کنسرت‌های وی اجازه برگزاری نیافتند.
در شهریور سال ۱۳۹۱ تور موسیقی محمدرضا لطفی که از ۲۵ شهریورماه ۱۳۹۱ در شهر ساری آغاز شده و قرار بود در چهار شهر استان مازندران به صحنه رود، به دلیل نگرفتن مجوز در شهر بابلسر لغو شد. در اردیبهشت ۱۳۹۲ کنسرت او در شهر اندیمشک و همچنین کنسرت شب دوم این هنرمند در شهر بهبهان هم لغو شد. لغو این کنسرت در شرایطی بود که این کنسرت مجوز داشته و مخاطبان برای اجرای شب دوم نیز بلیت خریداری کرده بودند. محمدرضا لطفی در یک نشست خبری در آبان ۱۳۹۰ با انتقاد از مشکلاتی که وزارت ارشاد بر سر پوستر کنسرت او ایجاد کرد گفت: پوستر کنسرت اخیر ما که با تصویری از من است به خاطر مو‌ها و ریش من به مشکل برخورده است! در حالی با عکس من در این پوستر سخت‌گیری می‌کنند، که همین عکس از من در روزنامه‌ها چاپ می‌شود و حتی زمانی که برای اولین بار به صداوسیما رفتم هم با همین مو‌ها و ریش رفتم.»
سرانجام بیماری سرطان به کمک سرخوردگی آمد و محمدرضا لطفی صبح روز جمعه، ۱۲ اردیبهشت‌ماه ۱۳۹۳ در ۶۷سالگی در بیمارستان پارس تهران درگذشت. استاد محمدرضا شجریان پس از درگذشت او، سوگنامه‌ای در فراقش منتشر کرد و چنین نوشت: «استاد محمدرضا لطفی آن یار دیرینه بی‌همتا به جاودانگی پیوست. او تمام زندگی‌اش تلاش و دقت و وسواس در موسیقی نژاده و ردیف به‌جامانده از میراث‌داران موسیقی کهن و آموزش به شاگردان بود. دستی توانا در نواختن و فکری سنتی در اصالت تاریخی آهنگ و نغمه با حال‌وهوا و شور و شیدایی خاص خود داشت. از شروع زندگی موسیقایی‌اش به شکلی تاثیرگذار در عرصه هنر و جاودانگی سنت‌های آن راه پیمود و به انجام رساند. همواره دلسوز طبقه کارآمد کم‌درآمد بود.»
با اینکه بیش از ۹سال از درگذشت این هنرمند برجسته می‌گذرد، اما او و آثارش همچنان در بین مردم حضور دارند، آنچنان که امروز نیز جمعی از دوست‌داران و علاقه‌مندانش برای تجلیل و گرامیداشت یاد او در زادگاهش و بر سر مزارش در «باغ مزار لطفی» در گرگان گرد هم می‌آیند تا اثر ماندگار «به یاد عارف» او را که با شعری از سایه و صدای محمدرضا شجریان ساخته شده، با هم بخوانند. همچنین قرار است در اردیبهشت سال آینده مراسم دیگری همزمان با سالگرد درگذشت این استاد تار، آهنگساز و موسیقیدان برگزار شود.