در سال ۱۳۰۰ معاون وزارت داخله شد و از ۱۳۰۵ تا ۱۳۱۰ در نخستین سال‌های سلطنت رضاشاه استاندار آذربایجان بود، سپس به وزارت کشور منصوب شد. او در سال ۱۳۱۴ اتهام «اختلاس و عدم لیاقت» و اخذ ۱۵ هزار تومان رشوه از یک شرکت سوئدی بازداشت شد.
منصور متهم بود که نه تنها خود مستقیما رشوه گرفته، بلکه از رشوه‌گیری مدیران زیردستش نیز خبر داشته و برخوردی با آن‌ها نکرده و مقررات مربوط به مناقصه را آن هم در معاملاتی که هر یک به صد‌ها هزار تومان می‌رسیده، نادیده گرفته است و اگر هم در مواردی اقدام به مناقصه می‌کرده، مناقصه را «اشخاص غیرصحیح آن هم بی‌ترتیب» انجام می‌داده‌اند.
از جمله مواردی که منصور متهم بود اینکه مناقصه را رعایت نکرده، خریداری کشتی مخصوص سلطنتی از یک شرکت هلندی و همچنین خرید کشتی شن‌کش از یک شرکت آلمانی به بهای بیش از دو میلیون و یکصد هزار تومان که طبق پرونده او، هم ۴۸۰ هزار تومان گران‌تر از فروشنده دیگر خریده و هم قانون واردات و صادرات را رعایت نکرده بود.
علی منصور درنهایت از اتهامات خود تبرئه شد. رضاشاه از صدور حکم تبرئه منصور خشمگین و در نتیجه صدرالاشراف وزیر دادگستری و رضاقلی هدایت ریسس دیوان عالی کشور را برکنار کرد.
پس از دو سال از علی منصور دلجویی شد و او را سر کار برگرداندند. در بیستم شهریور ۱۳۱۷ محمود جم دوباره منصور را به دولتش بازگرداند و وزارت «صناعت و معادن» (که به وزارت پیشه و هنر تغییر نام یافت) را به او سپرد. او در وزارت پیشه و هنر در جهت فعال کردن معادن و جذب سرمایه به بخش معدن و نظام‌مند کردن کشف و استخراج معادن کوشید و نخستین قانون معادن در ایران را در ۱۳۱۷ به تصویب مجلس شورای ملی رساند.
در روز ۲۰ بهمن ۱۳۲۸ مجلس شانزدهم شورای ملی آغاز به کار کرد و دولت ساعد به دلیل عدم رای اعتماد در ۲۷ اسفند همین سال ساقط شد و علی منصور مامور تشکیل کابینه شد. او به فرمان محمدرضا شاه در ۳ فروردین ۱۳۲۹ مامور تشکیل دولت شد. این فرمان در حالی از طرف شاه صادر شد که تمایل زیادی برای انتصاب منصور نداشت.
شاه تصور می‌کرد منصور از سیاستمداران کهنه و نسل قدیمی است و نمی‌تواند خواسته‌های او را تحقق بخشد. نخست‌وزیر جدید در دوشنبه ۱۴ فروردین ۱۳۲۹، دولت خود را به شاه و روز ۲۰ فروردین ماه به مجلس معرفی کرد.
دولت منصور رای مثبت ۴۰ سناتور از ۴۶ سناتور را به دست آورد. حکومت نظامی در تهران که یک تصمیم قانونی بود به دستور منصور لغو شد. منصور در وضعیتی بود که باید توجه و رضایت اعضای بانفوذ فراکسیون جبهه ملی در مجلس را به دست می‌آورد و همین کار را کرد که موجب خشم شاه و سلطنت‌طلبان شد.
تلاش او برای عقد قرارداد الحاقی گس-گلشاییان نیز موجب شد نمایندگان جبهه ملی از او انتقاد کنند. محمد مصدق روز ۴ خرداد ۱۳۲۹، نطق مهمی در مجلس ایراد کرد و تاسیس مجلس موسسان را غیرقانونی خواند. منصور تلاش می‌کرد افراد بانفوذی مثل آیت‌الله کاشانی را با خود همراه سازد که مقدور نشد. کمیسیون نفت مجلس طرحی را تصویب کرد که بر اساس آن باید پرونده‌های مربوط به نفت و اسناد و مدارک موجود به منظور بررسی به کمیسیون داده شود.
در چنین شرایطی بود که انگلیس فشار‌های خود برای تسلیم قرارداد الحاقی نفت به مجلس را افزایش داد و اصرار داشت که این قرارداد به نفع ایران است. منصور با احتیاط تمام قرارداد مربوطه را به مجلس آورد و از کمیسیون خاص خواست که آن را مطالعه کند. انگلیسی‌ها شکیبایی خود را از دست داده بودند. منصور را فردی کم‌جرات می‌نامیدند. مخالفت مصدق و سایر اعضای بانفوذ جبهه ملی در مجلس، نارضایتی شاه و درباریان و فشار‌های انگلیسی‌ها، موجب تزلزل منصور شد.
منصور برای جلب رضایت نیرو‌های مذهبی از آیت‌الله کاشانی که در تبعید لبنان به سر می‌برد، دعوت کرد تا به ایران بازگردد؛ اما ورود آیت‌الله کاشانی نه تنها به سود منصور نشد، بلکه تظاهرات‌های اعتراضی را گسترش داد.
بریتانیا که تردید منصور در دفاع از قرارداد را دید با نظر مثبت به نخست‌وزیری سرلشکر رزم‌آرا تمایل نشان داد و منصور ۵ تیر ۱۳۲۹ استعفای دولت را به شاه تقدیم کرد. دولت منصور ۷۷ روز دوام آورد. علی منصور در سال ۱۳۳۱ سفیر ایران در ترکیه و در سال ۱۳۴۲ سفیر ایران در ایتالیا و واتیکان را برعهده داشت و سپس به ایران بازگشت و در سال ۱۳۵۱ درگذشت. زندگی و فعالیت‌های سیاسی علی منصور نشان داد که او از نظر فکری و سیاسی به منافع و سیاست‌های انگلیس گرایش داشت.