سلول‌هایی که با غلبه بر مرگ، بافت آسیب‌دیده را بازسازی می‌کنند

فرارو- دانشمندان مکانیسم بقای سلولی را کشف کرده‌اند که به بازسازی بافت‌های آسیب‌دیده شدید کمک می‌کند و همچنین ممکن است دلیل بازگشت برخی سرطان‌ها پس از درمان را آشکار کند. 

به گزارش فرارو به نقل از ساینس دیلی، بافت‌هایی مانند پوست، همراه با لایه‌های اپیتلیال که بسیاری از اندام‌ها را پوشانده و آستر می‌کنند، توانایی قابل توجهی در بازسازی خود پس از آسیب‌های گسترده دارند. دانشمندان تقریباً نیم قرن است که از این پاسخ، به نام تکثیر جبرانی، آگاه هستند. با این حال، دقیقاً چگونگی ایجاد چنین رشد مجدد چشمگیری توسط سلول‌ها، همچنان یک راز باقی مانده است. 

این پدیده اولین بار در دهه ۱۹۷۰ ثبت شد، زمانی که محققان لارو مگس را در معرض دوزهای بالای تابش قرار دادند. با وجود آسیب عمده به بافت اپیتلیال، لاروها توانستند بال‌های کاملاً کاربردی را بازسازی کنند. از آن زمان، پاسخ‌های بازسازی مشابهی در بسیاری از گونه‌ها، از جمله انسان، مشاهده شده است. 

اکنون، محققان موسسه علوم وایزمن می‌گویند که مکانیسم مولکولی را شناسایی کرده‌اند که به توضیح نحوه عملکرد این فرآیند کمک می‌کند. مطالعه آن‌ها که در Nature Communications منتشر شده است، به نقش شگفت‌انگیز کاسپازها، آنزیم‌هایی که بیشتر به دلیل کمک به تخریب سلول‌ها شناخته می‌شوند، اشاره دارد. 

به جای اینکه کاسپازها صرفاً باعث مرگ سلولی شوند، ظاهراً می‌توانند به سلول‌های خاصی کمک کنند تا در برابر مرگ مقاوم شوند. آن دسته از بازماندگان می‌توانند در بازسازی بافت آسیب‌دیده مشارکت کنند و حتی ممکن است برای مقاومت در برابر آسیب‌های آینده مجهزتر شوند. با این حال، همین توانایی می‌تواند یک جنبه‌ی منفی خطرناک نیز داشته باشد. سلول‌های سرطانی ممکن است از این مکانیسم بقا سوءاستفاده کنند و به طور بالقوه به تومورهایی که به شکلی تهاجمی‌تر و مقاوم‌تر به درمان بازمی‌گردند، کمک کنند. 

این کشف در نهایت می‌تواند به محققان کمک کند تا رویکردهایی را توسعه دهند که ترمیم بافت سالم را تشویق می‌کنند و در عین حال خطر عود سرطان را نیز کاهش می‌دهند. 

وقتی ماشین مرگ سلولی، بقا را تقویت می‌کند

یکی از راه‌های اصلی بدن برای حذف سلول‌های ناخواسته، آپوپتوز است، نوعی «خودکشی» سلولی که به دقت کنترل می‌شود. سلول‌ها می‌توانند وقتی پیر، آسیب‌دیده یا سیگنال‌های مولکولی دریافت می‌کنند که به آن‌ها می‌گوید زمانشان تمام شده است، وارد آپوپتوز شوند. 

این فرآیند شامل چندین آنزیم کاسپاز است. یک کاسپاز آغازگر ابتدا مسیر را فعال می‌کند و به دنبال آن کاسپازهای مؤثر پروتئین‌ها را درون سلول محکوم به فنا تجزیه می‌کنند. 

با این حال، در طول دو دهه گذشته، محققان کشف کرده‌اند که کاسپازهای آپوپتوزی محدود به کشتن سلول‌ها نیستند. کار دانشمندان در سراسر جهان، از جمله آزمایشگاه پروفسور الی آراما در بخش ژنتیک مولکولی وایزمن، نشان داده است که این آنزیم‌ها می‌توانند در فرآیندهای بیولوژیکی ضروری برای زندگی نیز شرکت کنند. 

آراما، یکی از محققان اولیه این عملکردهای غیرکشنده کاسپاز، گمان می‌کرد که آن‌ها ممکن است به تکثیر جبرانی نیز کمک کنند. 

یافتن سلول‌هایی که شروع به مردن می‌کنند اما زنده می‌مانند

برای بررسی، تیمی به رهبری تسلیل براون از آزمایشگاه آراما، آزمایش کلاسیکی را که در ابتدا تکثیر جبرانی را نشان می‌داد، بازسازی کردند. محققان لارو مگس میوه را در معرض تابش یونیزه کننده قرار دادند، اما این بار از ابزارهای ژنتیکی مدرن برای دنبال کردن بازسازی بافت اپیتلیال با جزئیات بسیار بیشتر استفاده کردند. 

براون توضیح می‌دهد: ما تصمیم گرفتیم سلول‌هایی را شناسایی کنیم که دکمه خود تخریبی را فشار می‌دهند اما به هر حال زنده می‌مانند. برای انجام این کار، از یک حسگر تأخیری استفاده کردیم که در مورد سلول‌هایی که کاسپاز آغازگر در آن‌ها فعال شده بود اما با این وجود از تابش جان سالم به در برده بودند، گزارش می‌داد. به این ترتیب جمعیتی از سلول‌ها را کشف کردیم که آن‌ها را سلول‌های DARE نامیدیم. این سلول‌ها نه تنها از تابش جان سالم به در بردند، بلکه تکثیر شدند، بافت آسیب دیده را ترمیم کردند و تقریباً نیمی از آن را ظرف ۴۸ ساعت دوباره پر کردند. 

این کشف سوال دیگری را مطرح کرد. اگر سلول‌های DARE تقریباً نیمی از بافت ترمیم‌شده را تشکیل می‌دادند، بقیه از کجا آمده بودند؟ 

محققان گروه دومی از سلول‌ها را یافتند که در برابر مرگ نیز مقاوم بودند. این سلول‌ها که سلول‌های NARE نامیده می‌شوند، از یک جهت مهم متفاوت بودند: کاسپاز آغازگر آن‌ها هرگز فعال نشده بود. 

براون می‌گوید: ما جمعیت دیگری از سلول‌های مقاوم به مرگ را شناسایی کردیم، اما برخلاف سلول‌های DARE، هیچ فعال‌سازی کاسپاز آغازگر را نشان ندادند. ما آن‌ها را سلول‌های NARE نامیدیم. اگرچه سلول‌های NARE در نهایت به بازسازی بافت کمک می‌کنند، اما نمی‌توانند به تنهایی این کار را انجام دهند: وقتی سلول‌های DARE را از سیستم حذف کردیم، تکثیر جبرانی به طور کامل ناپدید شد. ما همچنین دریافتیم که سلول‌های در حال مرگ در بافت در انفجار بازسازی نقش دارند - سلول‌های DARE توسط سیگنال‌های همسایگان در حال مرگ خود فعال می‌شدند. 

چگونه سلول‌های DARE از حکم مرگ خود فرار می‌کنند

تیم در مرحله بعد بررسی کرد که چرا سلول‌های DARE می‌توانند از سطوح تابشی که باعث آپوپتوز سلول‌های مجاور می‌شود، جان سالم به در ببرند. 

آن‌ها دریافتند که فرآیند مرگ به طور معمول در داخل سلول‌های DARE آغاز می‌شود. کاسپاز آغازگر روشن می‌شود، اما این مسیر قبل از اینکه کاسپازهای اجراکننده بتوانند تخریب سلول را تکمیل کنند، متوقف می‌شود. 

آراما توضیح می‌دهد: ما مشاهده کردیم که اگرچه کاسپاز آغازگر در این سلول‌ها فعال می‌شود، اما فرآیند مرگ سلولی در آنجا متوقف می‌شود و به مرحله بعدی نمی‌رود. ما گمان می‌کردیم که پروتئینی که به عنوان موتور مولکولی شناخته می‌شود، مسئول این امر است - این پروتئین می‌تواند کاسپاز آغازگر را به غشای سلولی متصل کند و از فعال شدن کاسپازهای اجراکننده توسط آن جلوگیری کند. در واقع، هنگامی که این پروتئین موتور را خاموش کردیم، سلول‌های DARE به سمت مرگ پیش رفتند و بازسازی بافت مختل شد. فعال شدن بیش از حد همین پروتئین موتور قبلاً با رشد تومور سرطانی مرتبط دانسته شده است، که نشان می‌دهد این ممکن است یکی از مکانیسم‌هایی باشد که سلول‌های سرطانی را قادر می‌سازد از آپوپتوز فرار کنند. 

این ارتباط به ویژه مهم است زیرا درمان‌های سرطان مانند پرتودرمانی اغلب با آسیب رساندن به سلول‌های تومور به اندازه‌ای که باعث خود تخریبی آن‌ها می‌شود، عمل می‌کنند. 

زنده ماندن در برابر پرتودرمانی می‌تواند کشتن سلول‌ها را دشوارتر کند

تومورهایی که پس از پرتودرمانی بازمی‌گردند، اغلب تهاجمی‌تر و درمان آن‌ها دشوارتر است. بنابراین محققان می‌خواستند بدانند که آیا سلول‌هایی که از دوز اولیه پرتودرمانی جان سالم به در برده‌اند، می‌توانند مقاومت خود را به نسل‌های بعدی سلول‌ها منتقل کنند یا خیر. 

آراما می‌گوید: ما می‌خواستیم بفهمیم که آیا مقاومت در برابر مرگ توسط فرزندان سلول‌های مقاوم به مرگ که از تابش اولیه جان سالم به در برده‌اند، به ارث می‌رسد یا خیر. ما دریافتیم که وقتی همان بافت برای بار دوم تحت تابش قرار می‌گیرد، تعداد سلول‌هایی که در چند ساعت اول می‌میرند، نصف تعداد سلول‌هایی است که پس از تابش اول دیده می‌شوند و بیشتر سلول‌های مرده متعلق به جمعیت NARE هستند.

به عبارت دیگر، مشخص شد که فرزندان سلول‌های DARE به طور استثنایی مقاوم هستند - هفت برابر بیشتر از سلول‌های بافت اصلی در برابر مرگ سلولی مقاوم هستند. این ممکن است به توضیح این موضوع کمک کند که چرا تومورهای عودکننده پس از تابش مقاوم‌تر می‌شوند. 

این یافته‌ها نشان می‌دهد که زنده ماندن از یک حمله اولیه ممکن است یک میراث بیولوژیکی پایدار از خود به جا بگذارد. از بین بردن نوادگان سلول‌های DARE بسیار دشوارتر از سلول‌های بافتی بود که هرگز اولین مواجهه با تابش را تجربه نکرده بودند. 

این ویژگی می‌تواند زمانی که بافت سالم نیاز به بهبودی از آسیب دارد، بسیار مفید باشد. با این حال، در سرطان، همین مزیت بقا می‌تواند به سلول‌های خطرناک اجازه دهد تا علیرغم درمان، همچنان باقی بمانند. 

یک حلقه بازخورد، فرآیند بازسازی را تحت کنترل نگه می‌دارد

بازسازی سریع، چالش دیگری را نیز به همراه دارد. سلول‌ها باید به اندازه‌ای تکثیر شوند که جایگزین بافت ازدست‌رفته گردند، اما این رشد باید در نهایت متوقف شود؛ در غیر این صورت، واکنش ترمیمی ممکن است به تکثیر کنترل‌نشده تبدیل شود. 

در مرحله نهایی این پژوهش، محققان یک سیستم پیام‌رسانی را میان سلول‌های DARE و NARE کشف کردند که به نظر می‌رسد مسئول حفظ این تعادل است. 

آراما خاطرنشان می‌کند: سلول‌های DARE رشد سلول‌های NARE مجاور را تحریک می‌کنند که ظاهراً این کار از طریق ترشح سیگنال‌های رشد انجام می‌شود. در مقابل، سلول‌های NARE نیز سیگنال‌هایی ترشح می‌کنند که مانع رشد سلول‌های DARE می‌شوند. در واقع، ما یک حلقه بازخورد منفی میان این دو جمعیت سلولی کشف کرده‌ایم که از رشد بیش‌ازحد جلوگیری می‌کند. 

این تعامل متقابل به دو جمعیت سلولی اجازه می‌دهد تا ضمن حمایت از فرآیند بازسازی، محدودیت‌هایی را نیز برای جلوگیری از رشد مفرط اعمال کنند. 

از ترمیم بافت تا درمان سرطان

این آزمایش‌ها بر روی مگس‌های میوه انجام شده است؛ بنابراین برای تعیین دقیقِ نحوه عملکرد این مکانیسم‌ها در انسان، به تحقیقات بیشتری نیاز است. با این حال، مدل‌های مگس میوه بارها به دانشمندان کمک کرده‌اند تا فرآیندهای زیستی بنیادینی را کشف کنند که بعدها مشخص شده شباهت‌های مهمی با فرآیندهای مشابه در انسان دارند. 

آراما در پایان می‌گوید: ما امیدواریم که - همان‌طور که اغلب در مورد مدل‌های مگس میوه صادق بوده است - دانش به‌دست‌آمده در اینجا بتواند به درک مکانیسم‌هایی منجر شود که تعادل رشد را برقرار کرده و در بافت‌های انسانی، مقاومت در برابر مرگ سلولی ایجاد می‌کنند. منشأ بسیاری از سرطان‌ها سلول‌های پوششی (اپیتلیال) هستند که کنترل طبیعی رشد خود را از دست داده‌اند و هدف بسیاری از روش‌های سنتی درمان سرطان، واداشتن این سلول‌ها به خودویرانگری از طریق فرآیند آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی) است. یافته‌های ما راه را برای درک دلایل شکست احتمالی این درمان‌ها و چگونگی بهبود آن‌ها هموار می‌کند. همچنین، این نتایج به روش‌های جدیدی اشاره دارد که ممکن است به ما در تسریع بازسازی مفید بافت‌های سالم پس از آسیب‌دیدگی کمک کنند. 

بنابراین، این یافته‌ها دو جنبه از یک سیستم زیستیِ بقا را برجسته می‌سازند. مکانیسمی که به بافت سالم امکان می‌دهد تا از آسیب‌های شدید بهبود یابد، می‌تواند به‌طور بالقوه برای ارتقای فرآیند ترمیم به کار گرفته شود. هم‌زمان، درک اینکه چگونه سلول‌های سرطانی ممکن است از این مکانیسم سوءاستفاده کنند، می‌تواند راهکارهای جدیدی را برای جلوگیری از بقای تومورها پس از درمان و عود مجدد آن‌ها آشکار سازد. 

سایر مشارکت‌کنندگان در این پژوهش عبارت بودند از: نعما افگین، دکتر لنا ساپوژنیکوف و دکتر کرن یاکوبی-شارون از دپارتمان ژنتیک مولکولی موسسه وایزمن؛ دکتر اهود سیوان از دپارتمان امکانات مرکزی علوم زیستی موسسه وایزمن؛ و پروفسور آندریاس برگمن از دانشکده پزشکی UMass Chan در ووستر، ماساچوست. و پروفسور لوئیس آلبرتو بائنا-لوپز از مرکز زیست‌شناسی مولکولی سوررو اوچوا (CBM) در اسپانیا. 

پروفسور الی آراما، متصدی کرسی استادی «هری کی» در زمینه تحقیقات سرطان و رئیس مرکز ژنوم انسانی کراون است.