اوزمپیک و داروهای مشابه؛ امیدی تازه برای سلامت مغز؟

فرارو- یک بررسی جدید نشان می‌دهد که داروهای GLP-1، مانند «اوزمپیک» (Ozempic)، ممکن است به پاکسازی پلاک‌های مرتبط با بیماری آلزایمر کمک کنند. 

به گزارش فرارو به نقل از پیست پست، یک بررسی اخیر که در مجله علوم اعصاب مولکولی و سلولی منتشر شده است، نشان می‌دهد که یک دسته محبوب از داروهای دیابت و کاهش وزن ممکن است به کاهش نشانگرهای بیولوژیکی مرتبط با بیماری آلزایمر کمک کند. محققان با تجزیه و تحلیل ده‌ها مطالعه آزمایشگاهی و حیوانی دریافتند که آگونیست‌های گیرنده GLP-1 به طور مداوم پروتئین‌های مغزی مسئول پیشرفت این زوال عقل را کاهش می‌دهند. این یافته‌ها شواهدی را برای یک مسیر امیدوارکننده در تلاش‌های پیشگیرانه آینده ارائه می‌دهند، اگرچه داده‌ها در بیماران انسانی محدود است. 

بیماری آلزایمر یک اختلال عصبی پیشرونده و شایع‌ترین علت زوال عقل در سطح جهان است. از نظر بیولوژیکی با دو ویژگی میکروسکوپی اصلی در مغز تعریف می‌شود: پلاک‌های آمیلوئید بتا و گره‌های نوروفیبریلاری. آمیلوئید بتا یک قطعه پروتئینی است که می‌تواند در خارج از سلول‌های عصبی جمع شود و پلاک‌های چسبنده‌ای را تشکیل دهد که باعث التهاب و اختلال در عملکرد مغز می‌شوند. 

در داخل سلول‌های عصبی، پروتئین دیگری به نام تاو پشتیبانی ساختاری را فراهم می‌کند. در بیماری آلزایمر، تاو دچار یک تغییر شیمیایی به نام هایپرفسفوریلاسیون می‌شود که باعث نقص آن و پیچ خوردن آن به گره‌ها می‌شود. این گره‌ها انتقال مواد مغذی را مسدود کرده و منجر به مرگ نهایی سلول‌های مغزی می‌شوند. یافتن راه‌هایی برای پاکسازی یا جلوگیری از تجمع این پروتئین‌های دوگانه، هدف اصلی محققان پزشکی است. 

متخصصان پزشکی به ارتباط بیولوژیکی قوی بین دیابت نوع ۲ و بیماری آلزایمر اشاره می‌کنند. بیماران مبتلا به دیابت با خطر بسیار بالاتری برای ابتلا به زوال عقل در مراحل بعدی زندگی مواجه هستند. در مغز، مقاومت به انسولین منجر به نقص در مسیرهای سلولی خاص می‌شود و باعث افزایش آنزیم‌هایی می‌شود که آمیلوئید بتا و پروتئین‌های تاو تشکیل‌دهنده گره را ایجاد می‌کنند. این همپوشانی دانشمندان را به این گمان سوق می‌دهد که داروهای تنظیم‌کننده قند خون نیز ممکن است از مغز محافظت کنند. 

آگونیست‌های گیرنده پپتید-۱ شبه گلوکاگون (GLP-1) داروهایی مانند سماگلوتید و لیراگلوتید هستند که به طور گسترده برای درمان دیابت و چاقی استفاده می‌شوند. آن‌ها با تقلید از یک هورمون طبیعی که بدن را به تولید انسولین ترغیب می‌کند، کار می‌کنند. از آنجا که گیرنده‌های این هورمون در مراکز حافظه مغز نیز وجود دارند، نویسندگان بررسی فعلی می‌خواستند ارزیابی کنند که آیا این داروها مستقیماً بر تجمع پروتئین‌هایی که مشخصه بیماری آلزایمر هستند، تأثیر می‌گذارند یا خیر. 

تیم تحقیقاتی یک بررسی سیستماتیک از متون علمی منتشر شده از سال ۲۰۱۵ انجام داد. آن‌ها ۳۰ مطالعه پیش‌بالینی شامل مدل‌های حیوانی یا سلولی، در کنار دو مطالعه بالینی شامل بیماران انسانی را شناسایی کردند. محققان نتایج را بر اساس داروی خاص آزمایش شده، با شرح روش‌های تجربی و تغییرات بعدی در پروتئین‌های آمیلوئید بتا و تاو، دسته‌بندی کردند. 

لیراگلوتاید کامل‌ترین دارویی بود که تقریباً در دو سوم مطالعات پیش‌بالینی مورد بررسی قرار گرفت. محققان این دارو را در آزمایش‌های آزمایشگاهی با استفاده از سلول‌های مغز انسان و در مدل‌های حیوانی مانند موش، موش صحرایی و پستانداران غیرانسانی آزمایش کردند. این مدل‌ها از نظر ژنتیکی یا شیمیایی تغییر داده شده بودند تا تجمع پروتئین بیماری آلزایمر را تقلید کنند. 

در این مطالعات، لیراگلوتاید به طور مداوم هر دو پروتئین هدف را کاهش داد. از پانزده مطالعه حیوانی و سلولی که آمیلوئید بتا را اندازه‌گیری می‌کردند، سیزده مورد کاهش را گزارش کردند. هر دوازده مطالعه که تاو را اندازه‌گیری می‌کردند، کاهش را گزارش کردند. محققان خاطرنشان کردند که به نظر می‌رسد لیراگلوتاید با سرکوب آنزیمی به نام BACE1، که مسئول تولید آمیلوئید بتا است، و با بازیابی مسیرهای سیگنالینگ انسولین که از گره خوردن تاو جلوگیری می‌کنند، عمل می‌کند. 

داروی دولاگلوتاید (Dulaglutide) تنها در دو مطالعه پیش‌بالینی مورد بررسی قرار گرفت. دانشمندان این دارو را با تزریق به مدل‌های موشیِ مبتلا به بیماری آلزایمر در طول چندین هفته آزمایش کردند. هر دو مطالعه نشان دادند که دولاگلوتاید با موفقیت باعث کاهش تجمع آمیلوئید-بتا و کلاف‌های تاو (tau tangles) شده است. در این آزمایش‌های حیوانی، دارو همچنین در مقایسه با موش‌های درمان‌نشده، به بهبود اختلالات یادگیری و حافظه کمک کرد. 

این مرور همچنین داروی اگزناتاید (Exenatide) را ارزیابی کرد که در هشت مطالعه پیش‌بالینی شامل مدل‌های موشیِ دیابتی و مبتلا به آلزایمر آزمایش شده بود. شواهد مربوط به این دارو نسبت به لیراگلوتاید (Liraglutide) نتایج متناقض‌تری داشت. شش مطالعه از هشت مطالعه، کاهش آمیلوئید-بتا را نشان دادند، در حالی که مطالعات دیگر هیچ تأثیری مشاهده نکردند. هر چهار مطالعه‌ای که میزان پروتئین تاو را اندازه‌گیری کردند، کاهش آن را گزارش دادند؛ هرچند یک مطالعه آزمایشگاهی روی سلول‌ها نشان داد که این دارو تنها زمانی باعث کاهش کلاف‌های تاو می‌شود که انسولین نیز در محیط کشت سلولی موجود باشد. 

سماگلوتاید (Semaglutide)، یکی از شناخته‌شده‌ترین داروها در این دسته، در چهار مطالعه حیوانی مورد بررسی قرار گرفت. دانشمندان این دارو را طی دوره‌های چهار تا هشت‌هفته‌ای به موش‌های اصلاح‌ژنتیک‌شده تزریق کردند. سه مورد از این مطالعات، کاهش آمیلوئید-بتا یا تاو را ثبت کردند. یک مطالعه هیچ تأثیر کلی بر آمیلوئید-بتا در موش‌ها مشاهده نکرد، به جز کاهش موضعی در مراکز حافظه موش‌های ماده. 

یک مطالعه واحد که داروی مرتبط دیگری به نام تیرزپاتاید (Tirzepatide) را بررسی می‌کرد، هیچ کاهشی در پلاک‌ها نیافت. آن مطالعه حتی به افزایش سطح مقطع پلاک‌ها در قشر مغز موش‌های نر اشاره کرد. 

در بخش شواهد انسانی، این مرور دو کارآزمایی بالینی کوچک را تحلیل کرد. کارآزمایی اول شامل ۳۸ بیمار مبتلا به آلزایمر بود که به مدت ۲۶ هفته، تزریق روزانه لیراگلوتاید یا دارونما دریافت کردند. نتایج از نظر کاهش آمیلوئید-بتا یا بهبود شناختی، از نظر آماری معنادار نبود. با این حال، این دارو از کاهش مصرف گلوکز مغز جلوگیری کرد؛ امری که نشان‌دهنده تداوم عملکرد سلول‌های مغزی است. 

دومین کارآزمایی بالینی، ۲۱ بیمار مبتلا به اختلال شناختی خفیف را که به مدت ۱۸ ماه اگزناتید یا دارونما مصرف می‌کردند، مشاهده کرد. محققان هیچ تغییری در سطح آمیلوئید بتا یا تائو در مایع نخاعی بیماران مشاهده نکردند. آن‌ها متوجه کاهش آمیلوئید بتا در وزیکول‌های خارج سلولی پلاسما شدند، که کیسه‌های کوچک پر از مایع در خون هستند که می‌توانند تغییرات مغزی را منعکس کنند. 

خوانندگان ممکن است فرض کنند که از آنجا که این داروها پلاک‌های مغزی را در موش‌ها پاک می‌کنند، به طور خودکار بیماری آلزایمر را در انسان نیز معکوس می‌کنند. مدل‌های حیوانی برای تقلید از ویژگی‌های خاص و مجزای این بیماری، مانند تجمع سریع پروتئین یا جهش‌های ژنتیکی اولیه طراحی شده‌اند. آن‌ها مرگ گسترده سلول‌های مغزی و فرآیندهای پیچیده پیری مشاهده شده در بیماران واقعی انسان را تکرار نمی‌کنند. 

دانشمندان هنوز در حال بحث در مورد این هستند که آیا این داروها واقعاً به مقدار زیاد وارد مغز می‌شوند یا خیر. این داروها ممکن است به طور غیرمستقیم با کاهش التهاب سیستمیک یا بهبود سلامت کلی قلب و عروق، پروتئین‌های مغز را کاهش دهند، نه اینکه از سد خونی مغزی عبور کنند و مستقیماً با سلول‌های عصبی تعامل داشته باشند. بهبود در سلامت قلب و عروق، خطر سکته‌های مغزی کوچک و آسیب رگ‌های خونی را که از عوامل قوی زوال عقل هستند، کاهش می‌دهد. 

داده‌های بالینی فعلی نشان می‌دهد که داروهای GLP-1 پس از تثبیت کامل بیماری آلزایمر، زوال شناختی را معکوس نمی‌کنند. از آنجا که تغییرات ساختاری در مغز سال‌ها قبل از آشکار شدن از دست دادن حافظه شروع می‌شوند، این داروها ممکن است فقط به عنوان درمان‌های پیشگیرانه مؤثر باشند تا درمان قطعی برای زوال عقل در مراحل پایانی. 

تحقیقات آینده باید بر روی آزمایش‌های انسانی در مقیاس بزرگ شامل مداخلات در مراحل اولیه تمرکز کند. با ردیابی بیمارانی که این داروها را در دوره‌های طولانی‌تر قبل از بروز علائم شناختی شدید مصرف می‌کنند، دانشمندان می‌توانند بهتر تعیین کنند که آیا تنظیم سلامت متابولیک واقعاً می‌تواند از شروع بیماری آلزایمر جلوگیری کند یا خیر. 

این مطالعه با عنوان «اثرات آگونیست‌های گیرنده GLP-1 بر پاتوفیزیولوژی آلزایمر: یک بررسی سیستماتیک» توسط ایو کورکوران، مایکل کتلتی، اوروا موگول، جنیفر ندیفورنگوا آزا و سیمون سی. کورک نوشته شده است.